Oksazolidynony
Oksazolidynony – grupa wielofunkcyjnych organicznych związków chemicznych, zawierających szkielet 1,3-oksazolidyn-2-onu. Wiele z nich wykazuje działanie bakteriostatyczne.
Historia
1,3-Oksazolidyn-2-on został opisany po raz pierwszy pod koniec XIX w.[1], natomiast aktywne biologiczne oksazolidynony zostały otrzymane w 1978 roku podczas badań prowadzonych w firmie DuPont, jednak ich działanie bakteriostatyczne zostało odkryte dopiero w 1987 roku[2]. W 2000 roku na rynek farmaceutyczny został wprowadzony pierwszy lek tej grupy, linezolid, a drugim, i jak do tej pory (2019) ostatnim, był tedyzolid wprowadzony w 2014 roku[2].
Oksazolidynony
| Nazwa farmaceutyczna | Wzór chemiczny | Nazwa preparatu oryginalnego | Leki generyczne |
|---|---|---|---|
| linezolid[3] |  | Zyvoxid | Tak |
| tedyzolid[4] |  | Sivextro | Nie |
| Nazwa farmaceutyczna | Wzór chemiczny | Inne nazwy | Faza badań klinicznych |
|---|---|---|---|
| delpazolid |  | LCB01-0371 | II[5] |
| kadazolid[a][b] |  | ACT-179811 | III[6] |
| kontezolid |  | MRX-I | III[7] |
| posyzolid[a] |  | AZD2563 AZD5847 | II[8] |
| radezolid |  | Rx-01_667 RX-1741 | II[9] |
| sutezolid |  | PNU-100480 PF-02341272 | II[10] |
Mechanizm działania
Oksazolidynony wiążą się z centrum transferazy peptydylowej podjednostki 50S rybosomu w kieszeni odpowiadającej funkcjonalnemu miejscu aminoacylowym (A), zasłaniając resztę aminoacylową tRNA związaną z miejscem A[11]. Oksazolidynony stabilizują również konformację urydyny 2585 w podjednostce 23S rRNA[11]. Powoduje to zakłócanie prawidłowego pozycjonowania tRNA na rybosomie[11], zwiększenie częstotliwość zmiany ramki odczytu oraz nonsensownej supresji translacji[12]. Ostatecznym efektem jest uniemożliwienie powstania kompleksu inicjacyjnego fMet-tRNA[13].
Zastosowanie
Oksazolidynony są w pierwszym rzędzie stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych przez wielooporne bakterie Gram-dodatnie, takie jak metycylinooporne gronkowce (MRSA), wankomycynooporne enterokoki (VRE) oraz penicylinooporne pneumokoki (PRP)[13]. Linezolid znajduje również zastosowanie w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej (MDR-TB)[13].
Zarejestrowane wskazania
- szpitalne zapalenie płuc w którym znanym lub podejrzewanym czynnikiem chorobotwórczym są bakterie Gram-dodatnie[3]
- pozaszpitalne zapalenie płuc w którym znanym lub podejrzewanym czynnikiem chorobotwórczym są bakterie Gram-dodatnie[3]
- powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich wyłącznie wtedy, kiedy wyniki badań mikrobiologicznych wykazały, że zakażenie zostało wywołane przez wrażliwe bakterie Gram-dodatnie[3]
- ostre zakażenia bakteryjne skóry i tkanek miękkich (ABSSSI)[4]
Oporność
Pierwszym mechanizmem oporności na linezolid jest zmniejszenie powinowactwa miejsca wiązania do leku spowodowane mutacją G2576U lub rzadziej T2500A domeny V 23S rRNA[2]. Wystąpienie tych mutacji może być powodowane ekspozycją na antybiotyk powyżej 28 dni[2]. Drugim mechanizmem jest oporność związana z obecnością genu cfr (ang. chloramfenicol-florfenicol resistance), którego produktem jest metylotransferaza odpowiedzialna za metylację 23S rRNA w pozycji A2503[2]. Gen cfr jest znajdywany w transpozonach i plazmidach szczepów w wielu różnych lokalizacjach na świecie, co może świadczyć o jego łatwym się rozprzestrzenianiu[2].
Uwagi
- ↑ a b Badania zostały wstrzymane (2018).
- ↑ Kadazolid jest hybrydowym antybiotykiem zawierającym farmakofor właściwy dla chinolonów włączony w pierścień oksazolidyny[14].
Przypisy
- ↑ Ephraim Katchalski, Dov Ben Ishai, 2-Oxazolidones: synthesis from N-carbalkoxy-β-haloalkylamines, „Journal of Organic Chemistry”, 15 (5), 1950, s. 1067–1073, DOI: 10.1021/jo01151a025.c?
- ↑ a b c d e f g
I. Karpiuk, S. Tyski. Looking for the new preparations for antibacterial therapy. V. New antimicrobial agents from the oxazolidinones groups in clinical trials. „Przegl Epidemiol”. 71 (2), s. 207-219, 2017. PMID: 28872286. - ↑ a b c d Zyvoxid, 2 mg/ml, roztwór do infuzji – Charakterystyka Produktu Leczniczego, Centrum Systemów Informacyjnych Ochrony Zdrowia Rejestr Produktów Leczniczych [dostęp 2019-01-30].
- ↑ a b AbbVie Ltd, Sivextro 200 mg tabletki powlekane. Charakterystyka Produktu Leczniczego, Europejska Agencja Leków [dostęp 2019-01-29].
- ↑ Delpazolid - LegoChem Biosciences, Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
- ↑ Cadazolid - Actelion Pharmaceuticals, Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
- ↑ Contezolid - MicuRx Pharmaceuticals, Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
- ↑ Posizolid, Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
- ↑ Radezolid - Melinta Therapeutics, Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
- ↑ Sutezolid, Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
- ↑ a b c Daniel N. Wilson i inni, The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 105 (36), 2008, s. 13339–13344, DOI: 10.1073/pnas.0804276105, PMID: 18757750, PMCID: PMC2533191.c?
- ↑ Katarzyna Szewczuk-Karpisz. Dogmat biologii molekularnej. Przegląd antybiotyków działających na poszczególne elementy maszynerii translacyjnej.. „Nauki Przyrodnicze”, s. 12-21, 2013.
- ↑ a b c Franklin D. Lowy: Oxazolidinones. W: Jonathan Cohen, William G. Powderly, Steven M. Opal: Infectious Diseases. T. 2. Elsevier, 2017, s. 1230-1232.e1. DOI: 10.1016/C2013-1-00044-3. ISBN 978-0-7020-6285-8.
- ↑ A. Kali, MV. Charles, S. Srirangaraj. Cadazolid: A new hope in the treatment of Clostridium difficile infection.. „Australas Med J”. 8 (8), s. 253-62, 2015. DOI: 10.4066/AMJ.2015.2441. PMID: 26392822.
Media użyte na tej stronie
Chemical structure of Contezolid
Structural formula of the chemical compound 2-Oxazolidone
Skeletal formula of radezolid (Rχ 01_667, Rχ 1741). Created using ACD/ChemSketch 10.0, Inkscape, and vim.
chemical structure of posizolid
Skeletal formula of tedizolid (formerly torezolid). Created using ACD/ChemSketch 10.0, Inkscape, and vim.
Chemical structure of delpazolid
Chemical structure of cadazolid